سلولهای بتا با ترشح خانواده یmiR-29 ، تولید گلوکز کبدی را افزایش می دهند

22 ژانویه 2021- در مطالعه جدید منتشر شده در مجله ی Extracellular Vesicles، محققان دانشگاه نانجینگ و کمبریج گزارش دادند که سلول های بتا در پانکراس اعضای خانوادهmiR-29 ، را از طریق اگزوزوم ها در پاسخ به سطح بالای اسیدهای چرب آزاد (FFA) ترشح می کنند. این miR-29s اگزوزومی مشتق از سلولهای بتا، از طریق دستکاری در خروجی گلوکز از کبد، هومئوستازی گلوکز را تنظیم می کنند.

پیش از این، گروه دکتر چن-یو ژانگ از دانشکده علوم زندگی در دانشگاه نانجینگ، miRNA خارج سلولی را به عنوان شکل جدیدی از ارتباط سلول به سلول شناسایی کرده بودند. آنها از اولین کسانی هستند که ترشح انتخابیmiRNA ها را تحت شرایط مختلف فیزیولوژیکی یا پاتولوژیک و همچنین، جذب و عملکرد miRNA ترشح شده در سلولهای گیرنده را گزارش کردند. در دهه ی گذشته، مطالعات فشرده نقشmiRNA های خارج سلول را در طیف وسیعی از فرآیندهای بیولوژیکی نشان داده اند. بنابراین، به عنوان یک ماده ی ترشحی نوظهور، مطالعات بیشتری لازم است تا ارتباط آن با پیشرفتهای فیزیولوژیکی و بیماریها بیشتر مشخص شود. مدتهاست که جزایر لوزالمعده به دلیل نقش آنها در حفظ هومئوستازی گلوکز با ترشح هورمونهای معمول آن مانند گلوکاگون و انسولین، به عنوان بافت ترشحی حیاتی شناخته شده اند. از آنجایی که جزایر پانکراسی، یک اندام ترشحی کلاسیک محسوب می شوند، مطالعات بیشتر به منظور شناساییmiRNA های ترشحی آن و پیامدهای عملکردی آنها در تنظیم هومئوستازی گلوکز ضروری است.

در مطالعه حاضر، محققان دانشگاه نانجینگ بهمراه گروه دکتر آنتونیو ویدال-پوئیگ از دانشگاه کمبریج نشان دادند که مقادیر بالای اسیدهای چرب آزاد می توانند به طور انتخابی ترشحmiR-29 ها را از سلولهای بتای پانکراس در محیط کشت افزایش دهند. مطالعه در داخل بدن نشان داد که هر دو سطح فیزیولوژیکی (ناشتا) و پاتولوژیکی (چاقی) – که با سطح بالایی از اسیدهای چرب آزاد همراه هستند باعث ترشح miR-29ها از سلولهای بتای پانکراس می شوند. به علاوه، سطحmiR-29s  نیز در پلاسمای خون افراد چاق در مقایسه با افرادی با وزن طبیعی، بالاتر است. به طرز جالب توجهی، محققان کشف کردند که تزریق داخل وریدیmiR-29 های اگزوزومی می تواند باعث اختلال در حساسیت به انسولین شود. در مرحله بعدی، آنها برای تأیید بیشتر نقشmiR-29 های ترشح شده از سلولهای بتا، از حیوانات اصلاح شده ژنتیکی استفاده کردند. آنها ابتدا مشاهده کردند موش هایی که miR-29s در سلول های بتای آنها بیش از حد بیان می شود، دچار مقاومت به انسولین شده و تولید گلوکز کبدی آنها افزایش می یابد که نشان می دهد  miR-29های مشتق از سلولهای بتا ممکن است کبد را هدف قرار دهند و بر عملکرد انسولین کبدی تأثیر گذارند. برای تأیید این یافته، آنها با دستکاری ژنتیکی موشهایی را پرورش دادند که miR-29a با یک جهش قابل تشخیص(با چهار نوکلئوتید جهش یافته در ناحیه ی non-seed) در سلولهایبتای آنها بیش از حد بیان می شد. آنها مشاهده کردند که این موش ها به طور مداوم، دچار اختلال حساسیت به انسولین هستند. با ردیابی توزیعmiR-29a جهش یافته، آنها دریافتند کهmiR-29a  جهش یافته ی مشتق از سلولهای بتا می تواند توسط کبد جذب شود. تشریح مکانیسم نشان داد کهmiR-29s  بطورمنفی مسیر سیگنالینگ انسولین را از طریق هدف قرار دادنp85 α (زیر واحد تنظیم کننده ی  PI3K) تنظیم می کند و متعاقباً تاثیر انسولین در سرکوب تولید گلوکز در کبد را کاهش می دهد. سرانجام، کمبود miR-29s در سلول بتا به طور قابل توجهی حساسیت به انسولین را در موش های تغذیه شده باHFD ، بهبود بخشید. این مطالعه نه تنها یک عامل ترشحی جدید از سلولهایبتاپانکراس را شناسایی کرد، بلکه همچنین پرده از مکانیسم جایگزینی که تحت کنترلسلول بتا، هومئوستازی گلوکز را برقرار می کند، برداشت.

این تحقیق به دلایل زیر از اهمیت فوق العاده ای برخوردار است:

1.     محققان نشان دادند که جزایر پانکراس نه تنها هورمون های متعارف، بلکه همچنینmiRNA های اگزوزومی را ترشح می کنند، که درک فعلی را از عملکرد جزایر تا حد زیادی گسترش می دهد.

2.     محققان یک ماده ی ترشحی جدید را شناسایی کردند که در تنظیم هومئوستازی گلوکز نقش دارد.

3.     محققان یک مکانیسم زمینه ای منجر به مقاومت به انسولین ناشی از / FFAs چاقی و دیابت نوع 2 را کشف کردند. چاقی یا سطح بالای FFA نه تنها مستقیماً بر کبد، عضله اسکلتی و بافت چربی سفید تأثیر می گذارد و باعث مقاومت به انسولین می شود، بلکه مقدار miRNA ترشح شده برونزا را تنظیم می کند تا به طور غیرمستقیم منجر به پاتوفیزیولوژی نیز شود. از همه مهمتر، miR-29های ترشح شده قبل از شروع مقاومت به انسولین در موشهایob / ob افزایش می یابند، که نشان می دهدmiR-29 های ترشحی ممکن است عواملی باشند که باعث ایجاد مقاومت به انسولین می شوند.

4.     محققان شواهد بیشتری در مورد بهگزینی[1] miRNA ترشح شده تحت شرایط خاص فیزیولوژیکی یا پاتولوژیک ارائه دادند.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2021-01-pancreatic-cell-derived-exosomal-mir-family.html